Está no Time 7, treinado por Hatake Kakashi. Seus parceiros de equipe são Uzumaki Naruto e Haruno Sakura. Sasuke tem como principal objetivo de vida se tornar um ninja poderoso para poder matar Uchiha Itachi e vingar seu clã. Por ser membro do clã Uchiha, possui a Sharingan, o que o permitiu aprender e copiar a técnica Chidori, que é uma técnica de alto nível e é o ninjutsu principal de Hatake Kakashi, seu jounin. É frio, distante, sempre evitando se apegar às pessoas com medo de perdê-las depois, continuando sua vida com apenas um objetivo: a vingança. Mesmo assim, encontra em Uzumaki Naruto um rival e um amigo.

Junto com seu irmão mais velho, Uchiha Itachi, Sasuke é o único sobrevivente do famoso Clã Uchiha. Todos os outros integrantes desse clã foram mortos por seu irmão, que queria testar a força dele, com o seu Mangekyou Sharingan. Por razões desconhecidas, deixou Sasuke vivo, contando o segredo do Mangekyou Sharingan. Sasuke passou a querer ser o melhor ninja para poder matar Itachi, virando uma pessoa fria e distante. Ao virar genin, foi posto no time Kakashi. Sua primeira missão foi ir até o País das Ondas. No caminho encontram dois ninjas irmãos, derrotados facilmente pelas habilidades de Sasuke.

Eles só não esperavam encontrar Momochi Zabuza. Hatake Kakashi é preso, mas é solto pelo trabalho em equipe de Uzumaki Naruto e Sasuke, derrotando Zabuza, que foge carregado com um ninja, Haku. Haku e Zabuza voltam e lutam contra Sasuke. Naruto vai salvar Sasuke mas cai no jutsu de Haku. É quando Sasuke desperta seu Sharingan. Para salvar Naruto, arrisca sua vida, desmaiando depois de dar um forte golpe em Haku e conseguiu salvar a vida de Naruto. Ao acordar, a luta já havia terminado.

Ao voltar para Konoha, participa no Chuunin Shiken. Passa sem problemas pela primeira fase com seu Sharingan. A segunda fase, uma missão de sobrevivência dentro de uma floresta, tem um imprevisto: Orochimaru aparece. Ele queria testar a força do Sasuke, o corpo que ele tanto deseja, mas antes enfrenta Naruto, derrotando-o sem problemas. Em seguida, enfrenta Sasuke para testar sua força, e se surpreende com a capacidade de Sasuke.

Orochimaru resolve ir embora, mas só depois de colocar um Selo Amaldiçoado em Sasuke, uma técnica mortal que aumenta o potencial escondido do usuário, tornando Sasuke mais forte do que já é, só que o deformando e o transformando num escravo do Orochimaru. Terminou dizendo que se ele quiser poder para matar Itachi deveria se aliar a ele. Sasuke desmaia. Ao acordar, vê seu Haruno Sakura, Rock Lee, Nara Shikamaru, Yamanaka Ino e Akimichi Chouji lutando contra ninjas do Som. Desperta seu Selo Amaldiçoado, e derrota os inimigos. Seu time, com a ajuda de Yakushi Kabuto, consegue passar pela floresta.

Na terceira fase do exame, luta contra Gaara, aprendendo antes o Chidori. Gaara foge da primeira luta entre eles depois de levar um forte golpe de Sasuke, e desmaiado, fica sendo carregado pelos seus parceiros de time. Sasuke segue eles. Kankurou fica para pará-lo, mas Aburame Shino chega, e Sasuke pode proesseguir. Depois de muito tempo, finalmente Sasuke alcança Gaara e este, que finalmente acordou, se prepara para a segunda luta. Sasuke enfrenta Gaara, mas seu Selo Amaldiçoado o impede de continuar.

É quando aparece Naruto, que luta contra Gaara. Sasuke se espanta ao ver Naruto usar jutsus gigantes, como a invocação do rei dos sapos, Gama Bunta. Naruto derrota Gaara. Em Konoha, descobre por acaso uma visita rápida de Itachi, e seu alvo: Uzumaki Naruto por causa da Kyuubi. Depois de se encontrar com Uchiha Itachi, seu irmão, pela primeira vez em vários anos, cai mais uma vez no seu genjutsu, Tsukuyomi, o que o deixa de cama. Ressentido do crescimento de Naruto e da procura de seu irmão por ele, o desafia para uma luta apesar de ainda estar se recuperando, e vê o crescimento da força de Naruto. O Quarteto do Som chega no meio da noite, desafia Sasuke e o derrota, numa tentaiva de aprofundar sua sede por poder. Sasuke decide que se continuar brincando de ninja em Konoha ele nunca ficará forte o suficiente para alcançar o seu irmão, por isso ele decide seguir seu destino de vingador e se alia a Orochimaru.

Com a ajuda do Quarteto do Som, ele ganha o Selo Amaldiçoado Nível 2, que o dá um poder absurdo. Quando ele acorda depois do tratamento, segue atrás de Orochimaru, mas pára antes e luta com Naruto. Naruto promete que vai levar seu amigo de volta para casa, e Sasuke jura que irá matá-lo, para conseguir o poderoso Mangekyou Sharingan, que só pode ser obtido, segundo Itachi, matando o seu melhor amigo. Os dois lutam. Sasuke evolui seu Sharingan para o nível 3 e descobre o poder enorme da Kyuubi. Naruto deixa um arranhão na bandana de Sasuke. Este segue seu caminho, optando por deixar Naruto vivo e não seguir os passos de seu irmão de matar o seu melhor amigo, indo até Orochimaru, sem conseguir o Mangekyou Sharingan.

Num intervalo de dois anos e meio, Sasuke treinou com Orochimaru. De 3 em 3 dias, ele e seus companheiros mudavam de esconderijo, sempre por uma rota diferente. Orochimaru parte com Yakushi Kabuto numa missão. Ao voltarem, com um garoto, Sasuke está impaciente, já que Orochimaru prometeu treiná-lo. A resposta que ele recebe é que esse garoto que eles trouxeram é um ninja de Konoha. Sasuke não quer que Sai o aborreça, e o derruba com apenas um olhar. Sai começa a falar de Naruto e Sakura, dizendo que Naruto considera Sasuke um irmão. E este diz só ter um irmão. Sasuke termina seu treinamento e vai dormir. Ele escuta um ninja se aproximando dele, e pergunta o que está acontecendo. Sai diz que Sasuke não pode fazer mais nada. A missão dele é assassinar Sasuke, porém ele mudou de idéia, e agora Sasuke irá de volta para Konoha, Sai irá proteger o laço entre Naruto e Sasuke. Sasuke destrói o quarto, e foge.

Sakura e Naruto chegam, e não acreditam que estão vendo Sasuke, que explica que deixou Naruto vivo por não querer seguir Itachi, desprezando os sentimentos de seus ex-amigos. Fala que o time deles é fraco, e se prepara para matar Naruto. Na hora que vai matar o Naruto, Sai o salva, mas os dois acabam derrotados facilmente. Depois Yamato enfrenta Sasuke, mas acaba derrotado pela nova técnica dele. Usando seu Sharingan, Sasuke consegue entrar dentro de Naruto, e este está vendo uma conversa do Uchiha com o bijuu Kyuubi que deixam o próprio Naruto de lado conversando por si mesmos.

A Kyuubi se surpreende ao ver a Kekkei Genkai e o forte chakra amaldiçoado do Sasuke, comparando-o com Uchiha Madara. Sasuke faz a Kyuubi desaparecer suprimindo a própria força dela, voltando para o mundo real. Ele diz que não se importa com mais nada, que a vingança dele é tudo. Orochimaru e Yakushi Kabuto aparecem, e os três vão embora, dizendo que é necessário deixar o time de Naruto vivo para eles matarem um Akatsuki, facilitando o encontro com Uchiha Itachi.

Desde pequeno, Sasuke não era tido como um prodígio de seu clã, o Uchiha. Por causa disso, ele se esforçou o máximo que pôde, apenas para ser reconhecido, como seu irmão era. Antes de entrar na Academia de Ninjas, treinou suas habilidades. Aprendeu o Goukakyuu no Jutsu com apenas 6 anos. Aprendeu a ter uma mira invejável com armas de longa distância. Depois da morte de seu clã, a busca pela força era questão de vida ou morte para ele, logo seu empenho aumentou exponencialmente. Treinou sozinho ninjutsus, taijutsus e genjutsus, virando o melhor de sua sala. Sua força, inicialmente, está na sua velocidade e na rápida tomada de decisão, somada à sua habilidade fria e calculista. Ao adquirir o Sharingan, Sasuke começa a usar várias técnicas. Copia os taijutsus de Rock Lee, aprendendo a usá-los após o treino de seu mestre, Hatake Kakashi. Começa a aprender a prevenir os golpes, copiando-os, virando um ninja mais forte. Após sua saída de Konoha, seu estilo muda um pouco. Pega o Chidori (Raikiri), que Kakashi o ensinou, e o transforma no Chidori Nagashi, onde ele concentra a eletricidade em todo o seu corpo, não mais no braço, criando uma defesa, uma corrente que o envolve completamente. Ele pode ainda passar essa corrente pela sua espada Kusanagi, presa na sua cintura, fazendo com que ela ganhe mais força, piorando o ferimento produzido e paralisando o alvo. Graças ao ensinamento de Orochimaru, aprende jutsus poderosos, possivelmente alguns kinjutsus. Tsunade levanta a hípótese da utilização de drogas graças à presença de Yakushi Kabuto, um talentoso ninja médico, ao lado de Sasuke mas não é nada confirmado. Com o seu Selo Amaldiçoado do Céu, Sasuke consegue mais chakra, força e velocidade. Na primeira forma ele ganha manchas no seu corpo e mais chakra. No segundo nível sua aparência fica acinzentada, aumentando drasticamente o seu poder e o aparecimento de asas estranhas nas costas.